آنتاگونیست های گیرنده H2

 این دسته از داروها به صورت رقابتی و انتخابی اثر هیستامین را بر روی گیرنده های H2 سلول های پاریتال معدی مهار می کنند، بنابراین ترشح اسید پایه و تحریک شده توسط محرک های خارجی را کاهش می دهند. اثر ضد ترشح اسید این دسته از داروها در دوزهای معادل با یکدیگر برابر است. جذب گوارشی از روده باریک سریع بوده و حداکثر غلظت پلاسمایی دارو در طی 1 تا 3 ساعت بعد از تجویز حاصل خواهد شد. فراهمی زیستی سایمتیدین، فاموتیدین و رانیتیدین به دلیل جذب ناکامل و عبور اول کبدی کمتر بوده و حدود 65-40% می باشد. فراهمی زیستی نیزاتیدین حدود 100% است زیرا این دارو تحت عبور اول کبدی قرار نمی گیرد. اشکال وریدی این دسته دارویی فراهمی زیستی حدود 100-90% دارند. تمامی داروهای این دسته تحت متابولیسم کبدی، فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی قرار می گیرند. متابولیسم کبدی، فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی قرار می گیرند. متابولیسم کبدی راه اصلی دفع سایمتیدین، فاموتیدین، و رانیتیدین است در حالی که دفع کلیوی راه اصلی حذف نیزاتیدین می باشد. تنظیم دوز این داروها در نارسایی متوسط تا شدید کلیوی توصیه می گردد. فارماکوکینتیک این داروها تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار نمی گیرد، در حالی که در بیماران با نارسایی کبدی و کلیوی همزمان نیاز به کاهش دوز وجود خواهد داشت.

عوارض جانبی

عوارض جانبی شامل عوارض گوارشی (اسهال، یبوست)، عوارض سیستم اعصاب مرکزی (سردرد، گیجی، خواب آلودگی، ضعف و سستی، سایکوز و توهم که با سایمتیدین بیشتر از رانیتیدین و فاموتیدین است) و عوارض پوستی (راش جلدی) می باشد. شایع ترین عارضه خونی این دسته دارویی ترومبوسیتوپنی است که در 1% بیماران رخ می دهد. سایر عوارض خونی این داروها عبارتند از نوتروپنی، آنمی و پان سیتوپنی که با قطع دارو بیشتر است. سمیت کبدی در مصرف این داروها به صورت وریدی به میزان نادری گزارش شده است. سایمتیدین دارای اثرات آنتی آندروژنی ضعیف بوده و در دوزهای بالا ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی در مردان گزارش شده است. این اثرات با تغییر سایمتیدین به داروی دیگری از همین دسته و یا قطع دارو برگشت پذیر است. افرادی که بیشتر در معرض خطر عوارض جانبی این دسته از داروها هستند عبارتند از سالمندان، افرادی که نیاز به دوزهای بالاتری از این داروها (معمولاً به شکل تزریقی) هستند، و بیمارانی که دارای اختلال در عملکرد کلیوی باشند. سایر عوارض غیر معمول این داروها عبارتند از پلی میوزیت و نفریت بینابینی ناشی از سایمتیدین، راش ناشی از رانتیدین و تب ناشی از رانیتیدین و سایمتیدین. مصرف طولانی مدت این داروها منجر به کمبود ویتامین B12 به دلیل نیاز به محیط اسیدی برای جذب این ویتامین نیز می تواند شود.

تداخلات دارویی

تمامی این داروها می توانند به صورت بالقوه، جذب و فراهمی زیستی داروهایی را که نیازمند محیط اسیدی برای جذب باشند را کاهش دهند. مهمترین این تداخل ها با کتوکونازول رخ می دهد که حتی ممکن است شکست درمان را در پی داشته باشد. سایمتدین به دلیل مهار تعدادی از ایزوآنزیم های CYP450 بیشترین احتمال برای تداخل را داراست. بیشترین توجه را در این زمینه باید در مورد داروهای با پنجره درمانی باریک (تئوفیلین، لیدوکائین، فنی توئین، کینیدین و وارفارین) مبذول داشت. رانیتیدین به میزان کمتری به سیستم ایزوآنزیمی CYP450 نسبت به سایمتیدین متصل می شود بنابراین احتمال تداخل کمتری وجود خواهد داشت. فاموتیدین و نیزاتیدین به CYP450 متصل نشده و با داروهایی که از طریق سیستم آنزیمی کبدی متابولیزیه می شوند، تداخل نمی کنند. سایمتیدین و رانیتیدین ترشح توبولی پروکائین آمید را به میزان 44% مهار می کنند، ولی فاموتیدین این اثر را ندارد. تاکی فیلاکسی یا تحمل با تمامی داروهای این دسته به دلیل up-regulation- گیرنده H2 بروز می کند. این پدیده بیشتر با دوزهای بالای فرمولاسیون تزریقی اتفاق می افتد، هرچند که با شکل خوراکی دارو نیز بروز می کند. تحمل به اثرات ضد ترشحی بعد از چند روز از مصرف مداوم دارو بروز می کند و با مصرف داروهای آنتاگونیست H2 به صورت غیر مداوم و تجویز فقط در صورت نیاز می توان از وقوع تحمل جلوگیری کرد. در انفوزیون سریع آنتاگونیست های گیرنده H2 برادی کاردی سینوسی، افت فشار، بلوک AV، طولانی شدن QT و ایست قلبی ایجاد شده است. مصرف خوراکی این داروها نیز با بروز سمیت قلبی ارتباط داشته است. ریسک فاکتورهای بروز سمیت قلبی در بیماران عبارت است از انفوزیون سریع وریدی، دوز بالا، نارسایی کبدی یا کلیوی و بیماری های زمینه ای قلبی. جذب این دسته از داروها در صورت مصرف همزمان با آنتی اسیدها 10 تا 20 درصد کاهش می یابد ولی با مصرف همراه غذا تغییری نمی کند. تمامی داروهای این دسته از سد خونی مغزی و نیز جفت عبور می کنند؛ در شیر نیز ترشح می شوند. در بارداری تمامی این داروها در رده B قرار می گیرند و رانیتیدین نیز داروی ارجح می باشد. در شیردهی فاموتیدین داروی انتخابی است. در کودکان زیر 12 سال نیز توصیه می شود که آنتاگونیست های گیرنده H2 با احتیاط مصرف شوند. بیماران دچارنارسایی کبدی بیشتر در معرض عوارض جانبی ناشی از سایمتیدین در سیستم عصبی مرکزی هستند. همه آنتاگونیست های گیرنده H2 هنگامی که با دوزهای معمول تجویز شوند، 70-60% از کل ترشح اسید 24 ساعته را مهار می کنند. این داروها بیش از 90% از ترشح اسید معده را در هنگام شب مهار می کنند اما فقط قادر به مهار 60 تا 80% از ترشح اسید در روز می باشند. از بین داروهای موجود در این دسته تنها سایمتیدین دارای اثرات آندوکرینی است. بدین ترتیب که اتصال دی هیدروتستوسترون به گیرنده های آندروژن را مهار کرده، همچنین متابولیسم استرادیول را نیز مهار می کند و نیز سطوح پرولاکتین را هم بالا می برد. در مصرف طولانی مدت و با دوز بالا ژنیکوماستی یا ناتوانی جنسی در مردان و گالاکتوره در زنان رخ می دهد.

فرآورد ه های دارویی موجود در بازار ایران از این دسته عبارتند از: رانتیدین، فاموتیدین، سایمتیدین، نیزاتیدین.

مهارکننده های پمپ پروتون

این دسته از داروها مهار کننده های اختصاصی ترشح اسید معده بوده و شامل امپرازول، لانزوپرازول، رابپرازول، پنتوپرازول و اس امپرازول هستند. مهارکننده های پمپ پروتون به صورت برگشت ناپذیر به H+/K+-ATPase (پمپ پروتون) متصل می شوند و قویترین مهار کننده ترشح اسید معده هستند چون مرحله پایانی در چرخه تولید اسید را مهار می کنند. نحوه اثر این داروها به صورت وابسته به دوز در مهار ترشح اسید معده پایه و تحریک شده می باشد. این فرآورده ها، پیش دارو بوده و نیازمند محیط اسیدی برای فعال شدن هستند. گروه سولفیدریل موجود در ساختار این داروها با سیستئین پمپ H+/K+-ATPase تشکیل باند دی سولفیدی داده و آن را غیر فعال می کند. جذب این داروها در روده باریک صورت می گیرد (به دلیل پوشش روده ای در برابر محیط اسیدی معده محافظت می شوند). کارایی این داروها در صورت مصرف 60-30 دقیقه قبل از غذا، با معده خالی، حداکثر خواهد بود. با وجود نیمه عمر کوتاه این داروها (حدود 1 تا 2 ساعت)، طول اثر ضد ترشحی آن ها بین 72-48 ساعت متغیر خواهد بود؛ این طول اثر بالا به دلیل باند به شکل کووالان این داروها به پمپ پروتون می باشد. داروهای مهار کننده پمپ پروتون کارآیی برابری در دوز معادل دارند. از نظر کاهش در میزان ترشح اسید و بهبودی مخاط دستگاه گوارش داروهای مهار کننده پمپ پروتون بر آنتاگونیست های گیرنده H2 ارجحیت دارند. در نارسایی کلیوی نیازی به کاهش دوز در مورد داروهای مهار کننده پمپ پروتون وجود ندارد ولیکن در نارسایی کبدی شدید نیاز به تنظیم دوز وجود خواهد داشت.

عوارض جانبی

شامل ناراحتی گوارشی (تهوع، اسهال، درد شکم)، عوارض سیستم اعصاب مرکزی (سردرد و گیجی) و به صورت نادر راش پوستی و افزایش آنزیم های کبدی می باشد. این داروها ریسک عفونت (به دلیل اینکه میکروارگانیسم ها توانایی زنده ماندن بیشتری در محیطی که اسیدیته کمتری دارد پیدا می کنند) و میزان وقوع پنومونی و عفونت های روده ای را افزایش می دهند. شایع ترین پاتوژن هایی که توانایی رشد بیشتری پیدا می کنند عبارتند از کلستریدیوم دیفیسل، سالمونلاتیفی موریوم و کمپلیو باکترژژونی. افزایش رشد باکتری ها خطر ابتلا به سرطان معده را افزایش می دهد، به دلیل اینکه باکتری های موجود در معده که نیترات رژیم غذایی را به نیتریت تبدیل می کنند در pH بالاتر رشد بیشتری دارند و تولید –N نیتروزآمین ها (فرآورده کارسینوژن) را افزایش می دهند. مصرف طولانی مدت مهارکننده های پمپ پروتون در افراد سالمند با دوز بالا (به دلیل احتمالی مهار جذب کلسیم در محیط کمتر اسیدی در اثر مصرف این داروها) افزایش خطر شکستگی را به دنبال خواهد داشت. کاهش در میزان جذب گوارشی ویتامین B12 به ویژه در سالمندان، گیاهخواران و مصرف کنندگان مزمن الکل در صورت مصرف مداوم مهارکننده های پمپ پروتون، ایجاد خواهد شد. به صورت نادری نفریت بینابینی در اثر مصرف این داروها گزارش شده است.

تداخلات دارویی

تمامی مهارکننده های پمپ پروتون از طریق سیستم آنزیم CYP450 متابولیزه می شوند. امپرازول و اس امپرازول CYP2C19 را مهار کرده و کلیرانس دیازپام، فنی توئین و-R وارفارین را کاهش می دهند. لانزوپرازول متابولیسم تئوفیلین را با القای CYP1A افزایش می دهد. افزایش pH داخل معده فراهمی زیستی دیگوگسین و نیفدیپین را افزایش و جذب کتوکونازول و سفپودوکسیم را کاهش می دهد.

سوکرالفیت

سوکرالفیت (نمک آلومینیوم دی ساکارید سولفاته) با پوشاندن بافت آسیب دیده در برابر عوامل مهاجم نظیر اسید، پپسین و نمک های صفراوی از مخاط معده محافظت می کند. در pH بین 2 تا 5/2، سوکرالفیت به مخاط آسیب دیده متصل شده و سدی فیزیکی در برابر فاکتورهای مهاجم ایجاد می کند. دارو جذب سیستمیک کمی داشته و فعالیت ضد ترشح اسید ندارد. سوکرالفیت همچنین با تحریک تولید پروستاگلاندین از مخاط معده محافظت می نماید.

عوارض جانبی

شایع ترین عارضه جانبی سوکرالفیت یبوست است که در 3% بیماران رخ می دهد. بروز این عارضه بیشتر به دلیل آلومینیم موجود در دارو است . به دلیل خطر سمیت ناشی از تجمع آلومینیم از مصرف طولانی مدت دارو در بیماران با نارسایی کلیوی باید اجتناب نمود. همچنین، نمک های آلومینیم می توانند به فسفات رژیم غذایی متصل شده و هیپوفسفاتمی را به دنبال داشته باشند.

تداخلات دارویی

فراهمی زیستی داروهای فلوروکینولون، وارفارین، فنی توئین، لووتیروکسین، کینیدین، کتوکونازول، آمی ترپیتیلین و تئوفیلین در مصرف همزمان با سوکرالفیت کاهش می یابد. این داروها به سوکرالفیت در دستگاه گوارش متصل شده و در نتیجه جذبشان کاهش می یابد. به دلیل این تداخلات سوکرالفیت حداقل باید 2 ساعت بعد از این داروها مصرف شود.

فرآورده دارویی موجود در بازار ایران به صورت قرص های 500 میلی گرمی و 1 گرمی می باشد. همچنین این دارو به شکل پودر بریا سوسپانسیون 1g/sachet نیز در التهاب و آسیب مخاط دهانی ناشی از شیمی درمانی در بیمارانی که تحت پیوند مغز استخوان قرار می گیرند به کار می رود. کاربرد دیگر این شکل دارویی در زخم دهانی و دیسفاژی بیماران مبتلا به epidermolysis bullosa می باشد.